寨卡病毒为何大范围暴发 这个科研团队找到了答案
2017-06-02 09:46:00 来源:南方日报 作者:向雨航2017-06-02 来源:南方日报 作者:向雨航

 

  寨卡病毒首次在非洲丛林中发现,后来又在南美洲、非洲、东南亚和太平洋岛国等国家和地区流行。2015年,在东南亚地区流行的亚洲世系寨卡病毒却在南美洲大规模暴发流行,这是为什么呢?

 

  5月17日,国际著名学术期刊《Nature》(自然)发表了题为“Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedesaegypti mosquitoes”(进化导致寨卡病毒在埃及伊蚊上感染力增强)的研究论文。中国人给出了答案:由于病毒位点发生突变,导致亚洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增强,可能是造成寨卡病毒的大范围流行的原因。

 

  令人惊喜的是,该发现为深圳引进的“三名工程”——重大媒介传染病防控创新团队的重要研究成果,清华大学医学院和深圳市疾病预防控制中心为共同第一完成单位。据悉,这也是目前深圳医疗卫生领域首篇发表在《自然》杂志母刊上的研究论文。

 

  广东是我国登革热和寨卡病毒感染病例发现最多的地区,去年2月以来,我国已经发现22例输入性寨卡病毒感染病例,其中广东就有12例,占了50%。而深圳也有3例,占了广东的1/4。

 

  每年5月,广东进入蚊媒传染病的高发季节,由于还没有疫苗和有效药物,登革热、寨卡等病毒传染病的防控形势不容乐观。截至5月8日,深圳今年就已发现6例输入性登革热。而这一“三名工程”团队的最新研究发现,不仅为寨卡病毒疫苗研发提供了新的策略,更为登革热、寨卡等烈性蚊媒病毒的防治提供了生物学基础。

 

  深圳团队是如何做出这一成果的?此成果对寨卡疫情的防控有何影响?南方日报记者为你解密这一研究发现及其背后的故事。

 

  1 寨卡离我们有多远?

 

  5月底的一个午后,在深圳市疾控中心的一个生物安全实验室里,清华大学医学院研究员程功教授和深圳市疾控中心病原生物研究所所长张仁利正在用仪器观察一个登革热病毒。这个病毒是从深圳一名输入性登革热感染病例身上获取的,实验室将对这个病毒进行分离和鉴定。

 

  半个小时后,他们来到旁边的一个办公室,一边交流观察到的情况,一边讨论下一步该如何对这个病毒进行实验。经过一段时间的讨论,团队拟定了实验计划,将对分离后的病毒进行序列分析、溯源和感染性研究。“我们想知道这个病毒的性质如何,又是怎样传入深圳的,并根据病毒去制备疫苗。”程功说。

 

  目前人类已经发现超过150种人类致病的蚊媒病毒,主要分布在4个病毒属:黄病毒属、甲病毒属、布尼亚病毒属、白蛉热病毒属。其中,黄病毒属中的寨卡病毒、登革病毒、西尼罗病毒、乙型脑炎病毒等在世界范围内传播广泛,对人类的健康产生了严重的威胁。

 

  蚊媒病毒对人类健康产生的最严重的一次威胁来自两年前。2015年5月,寨卡病毒疫情在南美洲开始暴发流行,并迅速扩散到40多个国家,引起胎儿小头畸形和格林巴氏综合征,造成上百万人感染。2016年2月1日,世界卫生组织(WHO)宣布寨卡病毒疫情为全球紧急公共卫生事件。目前,虽然WHO已经解除寨卡疫情紧急状态,但是散发的感染病例仍在各国出现。

 

  对广东人而言,寨卡和登革热一样,并不陌生。

 

  寨卡病毒的两种寄主主要是埃及伊蚊和白纹伊蚊,伊蚊作为传播媒介使得寨卡病毒可以在人与人之间进行传播。

 

  张仁利告诉记者,广东是我国输入性寨卡病毒感染病例发现最多的地区,自去年2月以来,我国已经发现22例输入性寨卡病毒感染病例,其中广东就有12例,占了50%。而作为口岸城市的深圳有3例,占了广东的1/4。

 

  据中国疾控中心资料显示,在广东省雷州半岛、广西、海南、云南西双版纳等边境区域、台湾南部等地区已被查实有埃及伊蚊的存在;而白纹伊蚊主要集中在南方地区,最适宜的分布区是北纬30度以南,即海南、台湾、广东、广西、福建、浙江、江西、和云南等。

 

  由于与东南亚、南美等寨卡、登革热疫情高发地区商贸往来频繁,广东输入性病例引发本地疫情传播流行的风险比较高。2014年登革热在广东、云南等省流行,导致4.5万多人入院治疗,有6例死亡病例。

 

  每年5月,广东进入蚊媒传染病的高发季节,然而由于还没有疫苗和有效药物,登革热、寨卡等媒介传染病疫情暴发的风险长期存在。

 

  2 国际化科研团队到来

 

  如何才能降低深圳人感染寨卡、登革热等媒介传染病的风险呢?

 

  2016年初,作为深圳市“三名工程”项目的一个重要举措,深圳市疾控中心签约引进了清华大学医学院程功教授为学科带头人的“重大媒介传染病防控创新团队”,着力进行媒介传染病的防控新技术及新策略的研究。

 

  “三名工程”是深圳于2014年9月启动的一个补医疗短板的政策,即面向全球引进名医、名医院、名诊所,吸引全球人才到深圳,以提高深圳的医疗水平。而在重大媒介传染病领域,清华大学医学院排名全国第一,并已建立全球领先的“蚊虫—小鼠—蚊虫”传播循环模型。

 

  深圳市疾控中心主任夏俊杰表示,引进程功教授团队,旨在提高深圳在重大媒介传染病方面的科研能力,同时,通过科研能力的提升,提高深圳蚊媒传染病的防控能力,找到新的防控策略,降低市民感染登革热、寨卡等蚊媒传染病的风险。

 

  据介绍,该团队除了清华大学医学院程功教授外,还包括3名核心成员,他们分别来自南方科技大学、英国帝国理工大学和美国约翰霍普金斯大学。

 

  团队的第一个任务就瞄准了当时正引发全球恐慌的寨卡病毒。2016年6月,在深圳举行的第一届国际媒介传染病会议上,团队正式启动对寨卡病毒的致病和传播机制进行深入研究和分析。

 

  1947年,人类在乌干达一只猕猴体内发现寨卡病毒。次年,科学家在非洲伊蚊体内再次发现这一病毒。之后很长一段时间,感染寨卡病毒的病例零散地被发现。直到2007年,西太平洋密克罗尼西亚雅蒲岛的野生型寨卡病毒首次暴发事件被报道。2013年,在法属波利尼西亚以及其他南太平洋的岛屿上,暴发了大规模的寨卡病毒疫情。2015年起,寨卡疫情在南美洲暴发,并迅速扩散到40多个国家。

 

  根据系统进化分析,寨卡病毒在进化过程中分为两个世系,一个是非洲世系,主要在非洲的丛林中循环传播。另外一个是亚洲世系,主要在东南亚等地区流行。“目前团队的研究认为,南美的寨卡病毒的起源是由东南亚地方性流行的寨卡病毒,经南太平洋地区的岛屿(2013—2014),再传播到美洲大陆(2015—现在)。”程功说。

 

  为何亚洲系寨卡病毒会在南美洲大规模暴发流行呢?

 

  “对于蚊媒传染病,以前学界对病毒及蚊子的相互分子关系研究比较少,还有多个重要的科学问题需要解决。”程功介绍,比如蚊媒病毒的感染复制机制、蚊媒病毒传播的分子机制、宿主免疫系统对病毒感染的拮抗作用等,“如果这些问题能够解决,就能找到亚洲系寨卡病毒大规模暴发流行的原因了。”

 

  功夫不负有心人。仅用一年的时间,团队的研究就有了最新的发现。

 

  5月17日,国际著名学术期刊《自然》发表了该团队最新的研究论文《进化导致寨卡病毒在埃及伊蚊上感染力增强》。研究发现,在传播过程中,寨卡病毒非结构性蛋白NS1上的188位点发生自发性突变,造成了其对伊蚊的感染能力增强,导致自然界中携带病毒的伊蚊数量增加,这可能是造成寨卡病毒突然在美洲大陆大范围流行的原因之一。

 

  3 环环相扣的实验

 

  事实上,要找到这个突变的位点,道路十分曲折。

 

  程功介绍,为了找到突变的位点,团队要分别对各年流行的寨卡病毒毒株进行分析。然而,要找到不同年代、不同地区的寨卡病毒毒株并不是一件容易的事。

 

  幸运的是,深圳市“三名工程”灵活的运作机制为此次科研成果的诞生创造了条件。“当初选择与深圳合作,就是看中其在重大媒介传染病研究方面的优势。”程功说,深圳是一个热带、亚热带城市,面临热带传染病风险高,一方面现实中公共卫生存在威胁,另一方面又有很多病例可供研究。再加上深圳市疾控中心原本就有很好的研究平台,这个国际性的创新团队最终来到了深圳。

 

  “深圳市疾控中心提供了2015年在南美洲地区流行的毒株,又幸运地通过美国得克萨斯大学的合作伙伴拿到了2010年在柬埔寨地区流行的病毒毒株。亚洲系寨卡病毒是在2012—2013年开始大规模流行起来的,于是我们比较了2010年的毒株与暴发后毒株的区别,进而再比较这些毒株的序列,终于发现这个位点的不同。”程功说,发现是一步一步推进的。

 

  寨卡、登革热等蚊媒病毒以人体作为最主要的感染目标,但目前在研究领域仍没有很好的动物模型。而程功所在的清华大学医学院实验室已建立了一个世界领先的研究体系,此次研究就使用了能够模拟自然界中寨卡病毒生命周期的“蚊虫—小鼠—蚊虫”传播循环模型。“用基因敲除方式,让老鼠模拟人,带有寨卡病毒,再用蚊子去叮咬老鼠获取病毒,然后再用感染的蚊子去传播病毒。”程功介绍。

 

  利用这样一个传播循环模型,团队终于有重大发现:由于亚洲世系寨卡病毒非结构蛋白NS1上的一个氨基酸位点突变,第188位丙氨酸A突变为缬氨酸V(NS1 A188V),导致NS1蛋白的分泌能力增强,使得病毒可更高效地感染蚊虫,并导致蚊虫的病毒感染率大幅上升。这一突变可能是造成亚洲世系寨卡病毒大范围流行的原因。

 

  非结构蛋白NS1又是如何增强伊蚊对寨卡病毒的感染性的呢?

 

  这一发现又要归功于程功在2012年就取得的成果。“之前对登革热病毒的研究证明,NS1蛋白不仅辅助病毒感染蚊虫,而且还具有辅助传播的功能。”程功说,“早期登革热病毒传播机制的发现为此次研究打下了基础。”而在本次研究中,团队也发现寨卡病毒的NS1蛋白同样具有辅助病毒感染蚊虫的功能。

 

  研究也表明,2013年前,在亚洲小规模地方性流行的寨卡病毒在其NS1蛋白188位氨基酸均为丙氨酸(A),在这个阶段,亚洲世系寨卡病毒感染蚊虫的能力较弱,自然界中携带寨卡病毒的蚊虫数量也不多,蚊虫传播扩散病毒的能力有限,所以没有造成其在东南亚地区大规模暴发。虽然非洲世系寨卡病毒NS1蛋白188位点氨基酸为缬氨酸(V),对当地蚊虫有较强的感染能力,可高效地在当地的蚊虫和非人灵长类动物间进行丛林循环。但是,非洲世系寨卡病毒可能由于病毒上的其他差异,并不能高效建立起蚊虫和人之间的传播循环,所以寨卡病毒也未在非洲大规模暴发。

 

  4 为疫苗研发提供新思路

 

  目前人们还没有有效的措施可以防控寨卡病毒,只能从尽可能避免被蚊子叮咬等小处着手。不过,此次“三名工程”创新团队取得了全球领先的研究成果,为我国寨卡、登革热等蚊媒病毒疫情的防控提供了新的策略。

 

  程功表示,此次研究揭示了寨卡病毒流行的分子机制,对后期疫苗研发和治疗方案没有涉及。但是,下一步,双方将根据本次研究发现的靶点,研发新型疫苗干预措施,为烈性蚊媒病毒的防治提供生物学基础。

 

  “NS1蛋白作为寨卡病毒生命周期中的重要辅助因子,阻断其功能可以降低自然界中蚊虫的带毒量,从而降低寨卡病毒流行的几率。”程功介绍,NS1蛋白作为一种潜在的传播阻断型疫苗,已在动物模型上开展评估。寨卡病毒疫苗的研发到投入使用还需要很长一段时间,不过,程功团队已经着手登革热病毒疫苗的研发,届时登革热病毒疫苗研发的成功也将有助于寨卡病毒疫苗研发的推进。

 

  同时,这次的研究发现也为团队下一步寨卡病毒治疗药物的研发提供了新的思路和参考。团队的另一核心成员南方科技大学汪涛教授是一名结构生物学家。他告诉记者,下一步他将从结构上去探究NS1蛋白突变的原因,并通过分子结构的研究,开发出新型的药物,找到寨卡病毒感染的治疗方式。不过,这个研究才刚刚开始,药物的开发也还需要很长一段时间。

 

  值得关注的是,这一研究成果的发表,对于深圳市医疗卫生领域的基础科研工作者来说,更是一个鼓舞。“在重大媒介传染病领域,这是深圳乃至广东医疗卫生系统唯一一篇发表在《自然》杂志上的研究论文,是深圳疾控中心与国际顶尖重大媒介传染病科研团队协同作战的成功,这也意味着深圳基础研究的能力也在逐步提高。”张仁利说,这也是“三名工程”的作用在凸显。

 

  张仁利透露,除了寨卡病毒的研究外,该创新团队还与深圳市疾控中心开展了“登革热的治疗性抗体”研究 ,找到严重登革热患者的治疗方法,相关的科研论文也于今年5月发表。

 

  程功表示,创新团队来深圳,不仅是要找到蚊媒病毒流行和传播规律,找到好的防控办法,更重要的是,要帮助深圳提升疾病防控和病毒检测的能力。“与深圳进行全面合作后,团队将在深圳建立更好的研究平台,让深圳的科研人员可以独立地开展基础研究,提高全市的蚊媒病毒防控水平。”程功说。

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